Die vier(einhalb) biologischen Substanzklassen – Teil 3: die Proteine

Zucker und Fette sind wichtig. Ohne sie könnten Zellen nicht in ihrer jetzigen Form existieren. Aber die eigentlichen Moleküle, die all die unterschiedlichen Funktionen übernehmen, die eine Zelle zum Überleben braucht, sind eindeutig die Proteine. Proteine können chemische Reaktionen katalysieren, und ermöglichen so erst die ganze Biochemie des Lebens. Strukturproteine innerhalb der Zelle bilden ihr Zytoskelett und verleihen ihr so mechanische Stabilität. Entlang von Teilen dieses Zytoskeletts können membranumhüllte Vesikel transportiert werden, einem Zug mit Schienennetz nicht unähnlich. Die “Züge” selber sind auch wieder Proteine, die sich durch die Spaltung von ATP bewegen und Arbeit verrichten. Eine kleine molekulare Maschine also. Proteine in der Plasmamembran der Zelle bilden Poren, durch die Ionen, Glucose oder andere Stoffe mit dem Extrazellularraum ausgetauscht werden können. Manche dieser Proteine werden durch eine Änderung des elektrischen Potentials aktiviert, das über der Plasmamembran von wieder anderen Proteinen aufgebaut wird. So kann entlang einer Zelle ein elektrischer Strom fließen, und das Gehirn in nur Millisekunden mit einem Muskel im Fuß kommunizieren; eine Strecke, die 50.000-fach größer ist als der Körper der Nervenzelle, die das Signal generiert. Manche Proteine werden von der Zelle sezerniert, um von anderen Proteinen auf anderen Zellen erkannt zu werden. So wird in der Zelle ein Signal generiert, das daraus besteht, dass unterschiedliche Proteine aneinander binden, ihre Struktur ändern und so wiederum andere Proteine aktivieren. Faserproteine im Extrazellularraum verleihen unserer Haut Elastizität, die mit dem Alter (und UV-Strahlung) durch den Verlust dieser Fasern wieder verloren geht. Andere Faserproteine im Knochen verleihen diesen ihre Zugfestigkeit. Es gibt Proteine, die DNA reparieren, und solche, die bestimmen, welche neuen Proteine von der DNA – welche die Baupläne für alle Proteine enthält – abgelesen werden sollen. Proteine können sich ineinander schieben und so eine Muskelzelle verkürzen. Sie können Mikroorganismen erkennen und abtöten, indem sie Löcher in ihren Zellwänden generieren. Sie transportieren Hormone, Sauerstoff, Fette und viele andere Substanzen im Blut. Proteine schützen Schleimhäute, töten Pilze und ohne ein bestimmtes Protein in der Lunge können wir nach Geburt nicht atmen. Proteine machen in unserem Körper mehr oder weniger alles.

Aber was ist überhaupt ein Protein?

Proteine sind lineare Polymere aus Aminosäuren. Aminosäuren tragen alle das gleiche “Grundgerüst” (s. Abbildung) und eine Seitenkette, die je nach Aminosäure dann unterschiedlich ist. Prinzipiell gibt es unendlich viele denkbare Aminosäuren, aber 20 bestimmte Aminosäuren werden in menschliche Proteine eingebaut. Dabei entscheidet die Seitenkette über die Eigenschaften der Aminosäure, die dann natürlich wesentlich die Eigenschaften des Proteins bestimmt. Man kann Aminosäuren in Gruppen einteilen: es gibt z.B. polare Aminosäuren (von denen einige sogar negativ oder positiv geladen sind) und unpolare, solche mit großen oder mit kleinen Seitenketten. Jede Aminosäure hat einen Namen (z.B. Lysin), der auch mit einem Dreibuchstabencode (Lys) oder einem Einbuchstabencode (K) abgekürzt wird.

Nicht jede Aminosäure kann der Körper selber synthetisieren. Wie schon bei den essentiellen Fettsäuren gibt es auch essentielle Aminosäuren, die wir mit der Nahrung aufnehmen müssen. Das sind beim Erwachsenen 8 von 20 Aminosäuren; bei Kindern ist auch die Aminosäure Histidin noch essentiell.

Streng genommen sogar sind es 21 Aminosäuren, die in menschlichen Proteinen vorkommen. Die 21. Aminosäure ist das Selenocystein, die jedoch nur in einige wenige Proteine eingebaut wird, die dementsprechend dann als Selenoproteine bezeichnet werden. Darüber hinaus wird Selenocystein nicht im genetischen Code kodiert (s. Teil 4 der Serie), sondern über einen speziellen, zusätzlichen Mechanismus. Für unsere Überlegungen gehen wir also mal von den 20 “normalen” Aminosäuren aus, wohl wissend, dass es in der Biologie so gut wie immer auch Ausnahmen gibt. So auch hier.

Um ein Protein zu bilden werden also Aminosäuren chemisch aneinandergereiht, wie bei einer Perlenkette. Die chemische Reaktion ist dabei eine ganz bestimmte, und die entstehende Bindung wird als Peptidbindung bezeichnet. Da jede “Perle” der Kette eine der zwanzig Aminosäuren sein kann, ist die Vielfalt der Proteine enorm. Mit nur 10 Aminosäuren gibt es schon über 10 Billionen (10 Millionen Millionen, 10¹²) verschiedene Möglichkeiten, ein “Protein” zu bauen. Bei einer Länge von 10 Aminosäuren würde man aber noch gar nicht von einem Protein reden, sondern von einem Peptid. Die Grenze zwischen Peptid und Protein ist nicht klar definiert, aber bei <50 Aminosäuren redet man eher von einem Peptid, bei >100 Aminosäuren meistens von einem Protein. Die meisten Proteine sind jedoch deutlich länger; das größte Protein des Menschen (das Titin) hat sogar eine Länge von über 34.000 Aminosäuren. So entsteht eine unbegrenzte Vielfalt an unterschiedlichsten Molekülen, die all die eingangs erwähnten Funktionen ausführen können.

Natürlich ist es streng genommen keine “unbegrenzte” Vielfalt. Die Anzahl an unterschiedlichen Kombinationen berechnet sich aus 20^{Länge des Proteins in  Aminosäuren}. Bei einem Peptid mit 10 Aminosäuren kommt man also auf 20¹⁰, d.h. 10.240.000.000.000, also den etwa 10 Billionen (10 ⋅ 10¹²) von oben. Das ist schon eine ganze Menge, und entspricht ungefähr der Anzahl an menschlichen Zellen im Körper. Die Anzahl an Bakterienzellen im Dickdarm ist sogar nochmal eine Größenordnung höher (ca. 100 ⋅ 10¹²). Nehmen wir aber mal ein richtiges Protein, und kein Peptid, als Beispiel: Hämoglobin ist der rote Blutfarbstoff, der Sauerstoff in Erythrozyten transportiert. Es besteht aus 4 Untereinheiten (sog. α- und β-Ketten), von denen jede ca. 140 Aminosäuren lang ist. Für diese Länge gibt es also 20¹⁴⁰ Möglichkeiten, ein Protein zu bauen. 20¹⁴⁰ entspricht etwa 10¹⁸⁰, also einer 1 gefolgt von 180 Nullen. Ausgeschrieben: 1 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000. Das ist eine so gigantische Zahl, dass es unmöglich ist, sie sich wirklich vorzustellen. Die Anzahl an Atomen im sichtbaren Universum (!) wird auf etwa 10⁷⁸ geschätzt. 10¹⁸⁰ ist so unvorstellbar viel größer, es lässt sich nicht in Worte fassen. Um ein grobes Gefühl zu bekommen kann man sagen: wenn man jedes Atom im sichtbaren Universum durch nochmal ein Universum ersetzt, dann hat man etwa 10¹⁶⁰ Atome. Und verglichen mit 10¹⁸⁰ sind selbst diese 10¹⁶⁰ Atome quasi nichts. Praktisch sind der Vielfalt von Proteinen also keine Grenzen gesetzt, vor allem wenn man noch bedenkt, dass eine Untereinheit des Hämoglobins mit 140 Aminosäuren noch ein kleines Protein ist.

Proteinfaltung

Die genaue Aminosäureabfolge eines Proteins wird auch als seine Primärstruktur bezeichnet. Aber in der Zelle liegt ein Protein nicht einfach als Faden von Aminosäuren vor. Die Aminosäuren beeinflussen sich auch untereinander. Es wollen z.B. positiv geladene Aminosäuren mit den negativ geladenen interagieren, und die unpolaren Aminosäuren wollen unter sich bleiben und möglichst wenig Kontakt mit Wasser haben. Es kommt also dazu, dass sich ein Protein in einer Zelle zu einer bestimmten dreidimensionalen Struktur zusammenlegt, die als Faltung des Proteins (oder seine Tertiärstruktur) bezeichnet wird. Als Zwischenschritt kann man auch noch eine Sekundärstruktur definieren, das ist für uns aber erstmal nicht relevant. Es können grob globuläre Proteine (die eine runde Struktur annehmen) von fibrillären Proteinen unterschieden werden (die Fasern bilden, wie z.B. Kollagen in der Haut und in den Knochen). Diese 3D-Struktur bestimmt nun die Funktion des Proteins. Bisher ist (war?) es leider nicht möglich, die Faltung eines Proteins aus seiner Primärstruktur vorherzusagen. Erst vor zwei Wochen gab es jedoch von dieser Front spektakuläre Neuigkeiten: mittels künstlicher Intelligenz sind Faltungsvorhersagen nun deutlich genauer geworden, und in viele Fällen sogar so gut wie klassische Methoden der Tertiärstrukturbestimmung. Der Unterschied ist, dass man mit diesen klassischen Methoden Monate und Jahre braucht, die Struktur eines einzigen Proteins zu entschlüsseln. Es bleibt abzusehen, inwiefern sich dieser technologische Fortschritt auswirkt, aber er hat das Potential, die biomedizinische Forschung in vielen Bereichen zu revolutionieren. Man darf gespannt sein, was die Zukunft bringt.

Drei Beispiele sollen illustrieren, wie wichtig die Faltung des Proteins ist. Zunächst einmal gibt es eine ganze Gruppe an Proteinen, die anderen Proteinen bei ihrer korrekten Faltung helfen (die Chaperone, “Anstandsdamen”). Die Gruppe der spongiformen Enzephalopathien werden durch fehlgefaltete Proteine ausgelöst, die Prionen genannt werden – ein Kunstwort abgeleitet von proteinaceous infectious particle. Also ein infektiöses Protein. Je nach befallener Spezies spricht man bei der Kuh vom Rinderwahnsinn (BSE – bovine spongiforme Enzephalopathie), beim Schaf von Scrapie und beim Mensch vom Morbus Creutzfeld-Jakob (wird das Protein durch Kannibalismus übertragen heißt die Krankheit Kuru – kommt aber nur bei Eingeborenen in Papua-Neuguinea vor). Dabei wird das fehlgefaltete Prionen-Protein über die Nahrung aufgenommen und wandert dann in das Gehirn. Wir alle tragen die gesunde Variante des Prionen-Proteins in unseren Hirnen, das “erkrankte” Prionen-Protein hat jetzt jedoch eine andere Faltung, die es toxisch macht. Das große Problem daran: das fehlgefaltete Protein kann an die gesunde Variante binden, und sie in die toxische Variante umfalten! So “vermehren” sich auch nur kleine aufgenommene Mengen des Proteins im Gehirn zu großen, tödlichen Mengen – ganz so wie es auch Mikroorganismen tun. Eine tödliche, aber auch absolut faszinierende Erkrankung.

Spongiforme Enzephalopathien sind jedoch enorm selten. Neben diesen gibt es nur wenige, noch seltenere Erkrankungen, die durch Prionen verursacht werden. Aber auch sehr häufige Erkrankungen sind durch fehlgefaltete Proteine bedingt. Beim Morbus Alzheimer kommt es aufgrund der Fehlfaltung eines Peptids, das Amyloid β heißt, zu dessen Akkumulation im Gehirn. Auf unbekannte Art und Weise führt das dann zum Absterben von Nervenzellen, und damit zu den bekannten Symptomen, wie beispielsweise Demenz. Jede Menge Forschung wird betrieben, um diesen Prozess besser zu verstehen, um ihn dann mit einer Therapie beeinflussen zu können. Obwohl wir schon viel wissen, hat sich dieses Wissen noch nicht in wirkungsvolle Therapien umgesetzt. In den nächsten Jahren ist leider auch (noch!) nicht damit zu rechnen, wenn wir nicht ganz viel Glück haben. Auch ich selber forsche im Rahmen meiner Doktorarbeit am Alzheimer (und anderen neurodegenerativen Erkrankungen), und untersuche eines der oben genannten Chaperone und dessen Funktion im Gehirn.

Enzyme

Eine bestimmte Gruppe von Proteinen sind die Enzyme. Enzyme sind biologische Katalysatoren, d.h. sie beschleunigen chemische Reaktionen. Das ist für die Biochemie essentiell, denn die “klassische” Möglichkeit chemische Reaktionen zu beschleunigen wäre Hitze, z.B. in Form eines Bunsenbrenners, wie wir alle aus dem Chemieunterricht kennen. Das ist im Körper aber bei konstanter Körpertemperatur nicht möglich. Tatsächlich werden die allermeisten chemischen Reaktionen im Körper durch Enzyme katalysiert. Ohne das Enzym würden sie sonst teilweise erst in Jahrtausenden ablaufen – etwas unpraktikabel. Wenn wir uns an Teil 1 erinnern, in dem wir den Abbau der Glucose besprochen hatten, dann hatten wir gesagt, dass es dort eine Vielzahl an Reaktionen gibt, um aus Glucose Energie zu gewinnen. Von Glucose + O₂ bis zu ATP + CO₂ + H₂O sind es 26 Reaktionsschritte. Jeder einzelne wird durch ein eigenes Enzym katalysiert. Enzyme erkennt man daran, dass ihr Name häufig auf -ase endet. In Teil 2 hatten wir besprochen, dass Acetylsalicylsäure (Aspirin) die Prostaglandin H₂-Synthase hemmt. Generell sind Enzyme beliebte Ziele für Medikamente. Das liegt daran, dass Enzyme in ihrer Struktur eine “Tasche” besitzen, in der die chemische Reaktion stattfindet. Diese Tasche wird das aktive Zentrum des Enzyms genannt. Damit bindet das aktive Zentrum spezifisch das Edukt der Reaktion, ohne dabei andere Moleküle zu binden. Man spricht auch vom Schlüssel-Schloss-Prinzip: Jedes Enzym passt zu genau einem Molekül, oder zumindest zu einer Gruppe an sehr ähnlichen Molekülen. Kennt man nun also die 3D-Struktur eines Enzyms und seines aktiven Zentrums, kann man ein Molekül designen, dass dort hineinpasst und so das Enzym hemmt. Die Realität ist natürlich deutlich komplexer (insbesondere da Moleküle und auch Proteine keine starren Konstrukte sind, sondern immer hin- und herzappeln – ein bisschen so wie ein Baum im Wind), aber das ist das grundlegende Prinzip eines guten Teils pharmakologischer Forschung.

Antikörper

Ein ganz ähnliches Prinzip ist bei der Wirkung von Antikörpern wichtig. Antikörper sind Proteine, die vom Immunsystem gebildet werden, um vor Krankheitserregern zu schützen. Sie werden daher auch Immunglobuline genannt. Antikörper können dabei hochspezifisch bestimmte Strukturen von Mikroorganismen erkennen, die im menschlichen Körper nicht vorkommen, ganz ähnlich, wie Enzyme spezifische Moleküle erkennen. Diese Strukturen können andere Proteine, aber auch Zucker, Lipide oder andere Stoffe, oder gar eine Mischung daraus sein. Die 3D-Struktur, die von einem Antikörper spezifisch erkannt wird, nennt man Antigen (vom engl. antibody generating). Es gibt fünf unterschiedliche Typen von Antikörpern, die sich alle ein wenig in ihrer Funktion unterschieden: Immunglobulin M (IgM), IgD, IgE, IgG und IgA. Gemeinsam ist ihnen allen, dass sie einen Kopf besitzen, mit dem sie ihr Antigen erkennen (F_ab genannt, für antigen-binding fragment) und einen Schwanz, mit dem sie wiederum von Immunzellen oder anderen Proteinen erkannt werden (F_c, für crystallizable fragment). So kann z.B. eine virusinfizierte Zelle markiert und von Immunzellen erkannt werden, die diese dann abtöten und so die Virusvermehrung verhindert. Oder ein Antikörper bindet an ein Virus und hindert es so daran, eine Zelle zu infizieren. Auch können Antikörper-gespickte Bakterien deutlich besser von Fresszellen aufgenommen (“phagozytiert”) und abgebaut werden. Man spricht in diesem Falle von der “Opsonisierung” durch Antikörper, vom griechischen Wort für Würzen.

Der F_c-Teil unterscheidet sich zwischen den Antikörper-Typen (z.B. zwischen IgA und IgG), ist aber bei jedem Antikörper-Typ gleich, d.h. alle IgG-Moleküle haben (beim Menschen) den gleichen F_c-Teil. Häufig wird daher angenommen, F_c stehe für constant fragment, was als Merkhilfe eigentlich auch etwas besser funktioniert. Die Bezeichnung “crystallizable” ist historisch aus der Erforschung von Antikörpern entstanden, als man bemerkt hat, dass sie aus den zwei genannten Teilen bestehen, und die (F_c-)Teile alle so gleich sind, dass man sie kristallisieren kann – was mit den F_ab-Fragmenten nicht gelang, da diese eben alle unterschiedlich sind.

Conclusio

Die allermeisten der genialen und faszinierenden Eigenschaften, die Leben auszeichnen, werden von Proteinen vermittelt. Aber wie entscheidet die Zelle denn, welche der unzähligen denkbaren Proteine sie nun produziert, und welche nicht? Diese Information ist die Erbinformation eines Organismus, die in Form eines anderen Moleküls, nämlich der DNA, gespeichert wird. Die DNA ist das Molekül des Lebens; auf ihr beruht die gesamte Evolution! Und dieses Molekül werden wir im nächsten Teil näher betrachten.