Das menschliche Genom – Gene und Allele

Vor zwei Wochen haben wir uns bereits mit dem Karyogramm eines menschlichen Chromosomensatzes beschäftigt. Da haben wir schon einige Begriffe der Genetik verwendet, die man aber etwas genauer erklären muss, damit man sie wirklich versteht.

Was ist eigentlich ein Gen?

Diese Frage wirkt zunächst eigentlich sehr trivial. Vor einigen Jahrzehnten war sie es auch, und die Antwort lautete: ein Gen ist ein Abschnitt DNA, der für ein Protein kodiert, d.h. die Anleitung für dessen Aminosäureabfolge enthält. Und als eine Vereinfachung ist diese Definition auch heute noch sehr nützlich. Aber sie ist eben genau das – eine Vereinfachung. Wie wir schon besprochen haben, geht der Weg von der DNA zum Protein über die Zwischenstufe der mRNA (engl. messenger RNA). Aber nicht immer wird die RNA, die von der DNA abgeschrieben (“transkribiert”) wird, auch in ein Protein übersetzt (“translatiert”). Die RNA kann selber auch viele Funktionen ausführen. Das ist etwas, das man noch nicht so lange weiß, und daher die Definition eines Gens etwas durcheinander geworfen hat. Es gibt beispielsweise RNAs (sogenannte microRNAs, abgekürzt miRNA), die recht kurz sind (in der Größenordnung von etwa 20 Nukleotiden) und dann (zusammen mit bestimmten Proteinen) an mRNAs binden, und so beeinflussen können, wie gut sie in ein Protein translatiert werden. Andere RNAs (sogenannte Transfer-RNAs, abgekürzt tRNA) helfen dabei, dass jeweils drei Buchstaben der mRNA (die ein Codon bilden) immer die korrekte Aminosäure zugeordnet wird, indem sie mit dieser eine chemische Bindung eingehen.

Und RNAs haben auch noch ganz andere Funktionen, von denen wir viele noch gar nicht verstanden haben. Sie organisieren z.B. den Aufbau der Chromosomen im Zellkern. Die Chromosomen liegen nämlich nicht einfach wie ein Wollknäul zusammengequetscht im Zellkern, sondern besitzen eine innere Struktur. Eine RNA-Gruppe (lncRNAs, engl. long non-coding RNAs, also lange nicht-kodierende RNAs) beispielsweise wird uns noch begegnen, wenn wir uns in einem zukünftigen Post anschauen, wie Frauen denn mit ihren zwei X-Chromosomen überhaupt funktionieren können.

Was natürlich etwas chauvinistisch formuliert ist. Aber wenn wir uns die zugrundeliegende Biologie anschauen, werden wir verstehen, wieso die Frage so formuliert etwas mehr Sinn macht, als die Frage, wie denn eigentlich Männer mit nur einem X-Chromosom funktionieren können. Aber dazu dann in einem zukünftigen Post mehr

Ein Gen bildet also eine funktionelle Einheit. Das führt dann auch zu einem weiteren Aspekt, der bei der Definition eines Gens wichtig ist, und über den ein Gen ursprünglich von Gregor Mendel entdeckt wurde: Ein Gen ist eine vererbbare Einheit, d.h. ein Gen (genauer: eine Genvariante, ein Allel, dazu unten mehr) bestimmt eine beobachtbare, physische Eigenschaft des Organismus (wie eben im Falle Mendel der Blütenfarbe einer Erbsenpflanze), die nach bestimmten Regeln von den Eltern auf die Nachkommen übertragen werden. Diese Vererbungsregeln (wie beispielsweise “autosomal-dominant”, “X-chromosomal rezessiv”) betrachten wir ein andermal. Bis hierher haben wir erst einmal grob verstanden, was ein Gen ist.

Eine aktuelle Definition könnte also wie folgt lauten: “Ein Gen ist eine umschriebene Region der genomischen Sequenz, die mit einer vererbbaren Einheit übereinstimmt und mit regulatorischen, transkribierbaren sowie anderen funktionellen Regionen assoziiert ist.” Das ist schon deutlich schwammiger und weiter gefasst als die vereinfachte Version “Ein Gen kodiert für ein Protein”! Aber leider (oder zum Glück!) ist Biologie enorm komplex, und je besser wir unser Genom (und das aller anderer Lebewesen) verstehen, desto mehr müssen wir unsere alten, vereinfachten Betrachtungsweisen erneuern, verfeinern und an den neuen Wissensstand anpassen.

Genvarianten nennt man Allele

Nicht jedes Gen hat jedoch immer die gleiche Nukleotidsequenz. Betrachten wir beispielsweise das Gen für die beta-Kette des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin). Hämoglobin (genauer: die häufigste Form) besteht aus vier Proteinen: zwei Proteinen, die man alpha-Globinketten nennt und zwei Proteinen, die beta-Globinketten heißen. Diese vier Proteine binden aneinander (und zusätzlich an vier kleine Moleküle, die Häm heißen und ein Eisenion enthalten), können so Sauerstoff binden und ihn im Blut transportieren. Hämoglobin ist rot und gibt dem Blut seine charakteristische Farbe.

Dass sauerstoffarmes Blut blau ist, ist übrigens ein Mythos – Hämoglobin, an das Sauerstoff gebunden ist, ist eher hellrot, Hämoglobin ohne Sauerstoff eher dunkelrot. Hämoglobin ist nie blau. Dass unsere oberflächlichen Venen, die wir z.B. auf dem Handrücken sehen, blau wirken, hat mit der Lichtbrechung im Gewebe zu tun, aber nichts mit der Farbe des Bluts – was jeder weiß, dem man aus einer solchen Vene schon mal Blut entnommen hat. Trotzdem glauben noch erschreckend viele Leute an diesen Mythos, der sich eigentlich so einfach widerlegen lässt.

Die beta-Globinkette wird vom entsprechenden Gen kodiert, das auf Chromosom 11 lokalisiert ist. Da Chromosom 11 aber in jeder Zelle zweifach vorliegt, liegt auch das Gen zweifach vor. Wenn wir uns die Sequenz am Anfang des Gens anschauen, dann könnten wir beispielsweise folgende Sequenzen finden:

Wie wir sehen, unterscheiden sich beide Sequenzen an einem einzelnen Nukleotid. Man spricht von einem single nucleotide polymorphism (SNP, ausgesprochen “Snip”). So ein SNP muss gar keine Auswirkungen haben. Beispielsweise kann es sein, dass beide Codons (das mit und das ohne SNP) für die gleiche Aminosäure kodieren – am Protein ändert sich also gar nichts. Aber auch der Austausch einer Aminosäure des Proteins zu einer anderen muss kein Problem sein. In unserem Fall wird hier die Aminosäure Glutamat (kodiert durch GAG) jedoch durch die Aminosäure Valin (kodiert durch GTG) ausgetauscht. Diese konkrete Mutation ist sehr gut untersucht. Denn liegt diese Mutation auf beiden Chromosomen vor (nicht nur auf einem, wie in unserem Beispiel), dann leidet die betroffene Person an der Sichelzellanämie – die bedingt ist durch die veränderte Funktion der beta-Kette, die ein Valin statt einem Glutamat an Stelle 6 trägt. Über die Symptome und Therapie dieser Erkrankung könnte man jetzt viel schreiben, an dieser Stelle ist aber wichtiger, dass wir jetzt verstehen, was ein Allel ist: Unsere Beispielperson trägt zwei verschiedene Allele der beta-Globinkette. Einmal die “gesunde” Variante (GAG) auf dem einen Chromosom 11, und einmal die “kranke” Variante auf dem anderen Chromosom 11. Da die beiden Allele des Gens auf beiden Chromosomen unterschiedlich sind, spricht man von einem heterozygoten Genotyp. Sind beide Allele identisch (beide “gesund” oder beide “krank”), dann wäre diese Person homozygot für die eine oder die andere Variante. Ausgehend davon können wir jetzt auch verstehen, wie eine solche Erkrankung vererbt wird – nämlich wenn zwei heterozygote Menschen zusammen ein Kind zeugen, das zufällig jeweils die kranke Variante des Gens erbt, und dann selber homozygot für das mutierte Allel ist. (Der Erbgang wäre dann autosomal-rezessiv, aber dazu gibt es wie gesagt mal einen eigenständigen Post).

Conclusio

Wir halten also fest: In erster Näherung kodiert ein Gen für ein bestimmtes Protein. Es gibt aber auch Gene, die nur für eine RNA kodieren (ganz ohne Protein), die ebenfalls unterschiedlichste Funktionen erfüllen können. Gene können in unterschiedlichen Varianten vorkommen, die man Allele nennt. Von jedem autosomalen Gen (Gene, die auf den Autosomen 1-22 liegen, d.h. nicht auf einem der beiden Geschlechtschromosomen) tragen wir zwei Allele, da jedes Autosom immer zweifach vorliegt. Nicht jedes Allel muss sich übrigens nur in einer einzelnen Base unterscheiden – es können auch mehrere Basen sein, ein Allel kann länger oder kürzer als das andere sein. Der SNP ist nur die einfachste Form der Mutation, und ist daher ein leicht verständliches und anschauliches Beispiel.

Damit hätten wir eine weitere genetische Grundlage gelegt, und können in der Zukunft weiter in die Materie einsteigen – und beispielsweise komplexe Erbkrankheiten besprechen, wie eigentlich Fortpflanzung auf Ebene der Gene funktioniert, oder neue diagnostische Tests wie der nichtinvasive Pränataltest. Stay tuned!